Коллектив авторов - Внутренние болезни. Том 2

• Название: Внутренние болезни. Том 2
• Автор: Коллектив авторов
• Жанр: Медицина

Учебник написан ведущими специалистами терапевтических клиник медицинских вузов Санкт-Петербурга.

Первый том издания посвящен заболеваниям сердечно-сосудистой и пищеварительной систем, заболеваниям почек и органов дыхания. Второй том содержит главы, в которых рассматриваются заболевания системы крови, желез внутренней секреции, системные поражения соединительной ткани и болезни суставов, иммунодефициты, синдром хронической усталости, фармакотерапия в гериатрической практике, а также аллергические заболевания. Изложение построено по традиционному плану с описанием этиологии и патогенеза, современной классификации, клинических проявлений, методов диагностики и лечения заболеваний внутренних органов. В каждом разделе представлены примеры формулировки диагнозов, описаны наиболее часто встречающиеся осложнения заболеваний и методы их профилактики.

Учебник соответствует программе, утвержденной Министерством здравоохранения РФ, и предназначен для студентов 4—6-го курса медицинских вузов.

---

Лабораторная диагностика. В анализе крови может быть анемия и гранулоцитопения разной степени выраженности. Количество тромбоцитов у одних больных может быть низким, у других нормальным, а при некоторых цитогенетических субвариантах даже увеличено. Характерным признаком острого лейкоза является увеличение числа лейкоцитов и содержания бластов выше 20 %, хотя это встречается далеко не у всех больных. Окончательный диагноз ставится по результатам исследования пунктата костного мозга, который в большинстве наблюдений богат клеточными элементами и содержит более 20 % бластных форм на фоне суженного или омоложенного гранулоцитопоэза, эритропоэза и мегакариоцитопоэза (см. цв. вкл., рис. 5.16).

Верификацию типов и подтипов острого лейкоза производят с помощью цитохимических, иммуноцитохимических и цитогенетических маркеров. Из цитохимических методик наиболее употребимы реакции бластов на миелопероксидазу и липиды (миелоидные варианты), á-нафтилэстеразу с погашением флюоридом натрия (моноцитоидные варианты), а также на полисахариды при ОЛЛ (PAS-реакция) (см. цв. вкл., рис. 5.17).

Иммунологическое типирование бластных элементов осуществляют с помощью моноклональных антител. Для бластов миелоидной природы характерны положительные реакции с антигенами CD11, CD13, CD15 и CD33, а моноцитоидной – с антигенами CD11с и CD14. Типирование предшественниц В- и Т-клеток может быть осуществлено молекулярно-биологическими методами, основанными на определении обмена генов иммуноглобулинов (пре-В-клетки) или Т-рецептора (пре-Т-клетки).

Серьезным подспорьем в диагностике подварианта лейкоза могут быть результаты цитогенетического анализа, обнаруживающие транслокации t(15;17) при остром промиелоцитарном лейкозе, t(8;21) при миелобластном лейкозе с созреванием (М2-вариант), t(9;11) при остром миеломоноцитарном лейкозе, t(4;11) (рис. 5.18), t(1;19) или t(8;14) с вариантами при В-клеточном остром лимфобластном лейкозе (рис. 5.19) и т. д.

Рис. 5.18. Кариотип клетки костного мозга больной с пре-В-вариантом острого лимфобластного лейкоза, который иллюстрирует стандартную реципрокную транслокацию генетического материала между длинными плечами 4-й и 11-й хромосом, что ассоциируется со слиянием генов AF4 и MLL, расположенных в локусах 4q21 и 11q23 соответственно. 46, XX, t(4;11)(q21;q23) (представлен с разрешения Т. Л. Гиндиной)

Рис. 5.19. Кариотип клетки костного мозга больного с пре-В-клеточным вариантом острого лимфобластного лейкоза, иллюстрирующий стандартную реципрокную транслокацию между 1-й и 19-й хромосомами, дополнительные хромосомы 5, 12, 14, 15, 18, 22-й и Х пар, а также структурные повреждения короткого плеча двух хромосом 8-й пары за счет транслокации на них части длинного плеча 1-й хромосомы. 55, XY, +X, t(1;19)(q23;q11), +5, +der(8)t(1;8)(q23?;p21) +14, +15, +22 (представлен с разрешения Т. Л. Гиндиной)

Диагноз. Окончательный диагноз острого лейкоза может быть сформулирован следующим образом:

1. Острый нелимфобластный лейкоз (М1-, М2-, М3-субвариант и т. д.).

2. Острый лимфобластный лейкоз (В-, Т-, пре-В-, пре-Т-субвариант и т. д.).

Дифференциальный диагноз. Поскольку острый лейкоз проявляет себя в клинике недостаточностью одного, двух или трех ростков кроветворения и увеличением в крови и/или в костном мозге содержания бластных клеток, дифференциальный диагноз проводится с апластическими анемиями, миелодисплазиями, инфекционным мононуклеозом и некоторыми видами миелопролиферативных заболеваний на стадии бластного криза.

В отличие от апластической анемии, у некоторых больных ОЛ в клинике может быть зарегистрировано увеличение размеров селезенки, печени, лимфатических желез и тимуса, что для апластической анемии малохарактерно. Главное же отличие состоит в пунктате и в трепанате костного мозга, который при ОЛ, как правило, богат клеточными элементами при явном преобладании среди них бластных форм.

В отличие от миелодиспластических синдромов, содержание бластных элементов в крови или в костном мозге больных ОЛ должно превышать диагностически значимый барьер в 20 %, что при МДС не встречается.

Наличие в крови и костном мозге у больных инфекционным мононуклеозом так называемых бластоподобных форм, трансформированных вирусом Эпштейна – Барр лимфоцитов, и увеличение селезенки, как правило, быстро ликвидируются и не сопровождаются тяжелой анемией, тромбоцитопенией и гранулоцитопенией. Некоторым подспорьем для постановки диагноза инфекционного мононуклеоза может быть реакция Пауля – Буннеля, направленная на выявление в крови гетерофильных антител к эритроцитам барана.

Разграничение острых лейкозов и бластных кризов хронического миелолейкоза или первичного миелофиброза строится на том, что развитию бластного криза у большинства из этих больных предшествовала хроническая стадия с характерным для нее выраженным сдвигом лейкоцитарной формулы влево, базофильно-эозинофильной ассоциацией и наличием в кроветворных клетках Ph-хромосомы. При этом следует помнить, что Ph-позитивными может быть треть больных ОЛЛ, а в пожилом возрасте их доля доходит до половины.

Лечение острых лимфобластных лейкозов начинают сразу после постановки диагноза и проводят в специализированном стационаре, предпочтительнее в специально оборудованных палатах с установками для подпора воздуха. Терапия направлена на: а) индукцию ремиссии и последующее ее удержание; б) профилактику таких осложнений, как нейролейкемия, тяжелые инфекции, в том числе вирусные и грибковые, кровотечения и т. д.; в) использование миелотрансплантации или пересадки периферических стволовых клеток.

Для индукции ремиссии у больных ОЛЛ используют схемы пролонгированной цитостатической и гормональной терапии, предложенные Hoelzer. В зависимости от возраста больных и прогностического варианта лейкемии они включают от 4 до 8 препаратов, в том числе винкристин, преднизолон, противоопухолевые антибиотики, L-аспарагиназу, циклофосфан или циклофосфамид, цитозинарабинозид, митоксантрон и метотрексат. Для профилактики и лечения часто встречающейся при ОЛЛ нейролейкемии используют повторное эндолюмбальное введение метотрексата и облучение оболочек мозга в дозе 1800 – 2400 рад. При отсутствии эффекта прибегают к схемам высокодозной химиотерапии, например к гипер-ЦВАД.

Профилактика и лечение инфекционных осложнений при ОЛ требует от врача использования всего спектра антибиотиков. Показанием для их назначения, так же как для забора потенциально инфицированного материала, должна быть повышенная температура. В качестве наиболее вероятных очагов инфекции чаще других выступают полость рта, глотка, легкие, кожа, особенно в области промежности и ануса, места постановки внутривенных катетеров и мочевыделительный тракт. После взятия культур крови или другого потенциально инфицированного материала антибактериальная терапия у лихорадящих больных начинается немедленно. В качестве пробной может быть использована комбинация аминогликозидов, например гентамицина или амикацина, с активными в отношении Pseudomonas пенициллинами или цефалоспоринами. Дальнейшая коррекция антибактериальной терапии должна быть сделана в соответствии с полученной информацией об инфекционном агенте и его чувствительности к антибиотикам. При отсутствии же эффекта от антибиотиков оправданно подключение к терапии противогрибковых (низорал, амфотерицин, орунгал, кансидас) или противовирусных (ацикловир) препаратов. Для подавления часто активирующейся при лейкозе пищевой флоры назначаются такие неадсорбируемые в кишечнике антибиотики, как неомицин и канамицин.

Коррекция анемии обеспечивается переливаниями эритроцитарной массы, а для профилактики кровотечений проводится переливание тромбоконцентрата.

При успешной индукции и закреплении ремиссии ее поддержание при ОЛЛ проводится не менее двух лет. Оно заключается в ежедневном назначении 6-меркаптопурина, еженедельном приеме метотрексата и в ежемесячной внутривенной инъекции винкристина, комбинированной с короткими (пятидневными) курсами кортикостероидов. В результате такой терапии полную клинико-гематологическую ремиссию удается получить у 90 – 95 % больных ОЛЛ детей и у 65 % взрослых, а пятилетняя выживаемость у детей может достигать 60 – 70 %. В случае рецидива лейкоза и купирования его при наличии донора ставится вопрос о трансплантации костного мозга или периферических стволовых клеток больного. Исключение составляют больные с прогностически неблагоприятными для ОЛЛ транслокациями t(9;22), t(4;11), t(1;19) и t(11;19), которым аллогенная трансплантация гемопоэтических клеток при наличии HLA-совместимого донора должна быть предложена еще на этапе первой ремиссии. При этом индукцию ремиссии, так же как ее закрепление, у больных с Ph-позитивными ОЛЛ следует проводить комбинацией высокодозной химиотерапии и блокаторов тирозинкиназ. Естественно, что на первом этапе используют иматиниб (гливек), который является блокатором тирозинкиназ первой линии. Если он плохо переносится или неэффективен, в том числе в дозах 600 – 800 мг/сут, в отсутствие в клетках прогностически неблагоприятной мутации T315I переходят на терапию блокаторами тирозинкиназ второго порядка (дазатиниб, нилотиниб и др.). Далее, поскольку прогноз Ph-позитивных ОЛЛ неблагоприятен, всю перечисленную выше терапию рассматривают как естественный «мостик» к последующей аллоТГСК. На удивление исследователей, аллоТГСК у больных с Ph-позитивными ОЛЛ оказывается чрезвычайно эффективной, что объясняется выраженным противолейкемическим действием на Ph-позитивные клетки трансплантата и связанных с ним инфузий донорских лимфоцитов. С другой стороны, немаловажно и то, что у пожилых больных с Ph-позитивными ОЛЛ удовлетворительный эффект (в плане продолжительности ремиссии и времени безрецидивного выживания) может быть достигнут в результате простой комбинации иматиниба с глюкокортикоидами без применения цитостатиков.