Фрэнк Райан - Виролюция. Важнейшая книга об эволюции после «Эгоистичного гена» Ричарда Докинза

• Название: Виролюция. Важнейшая книга об эволюции после «Эгоистичного гена» Ричарда Докинза
• Автор: Фрэнк Райан
• Издательство: Ломоносовъ
• Жанр: Биология
• Год: 2014
• ISBN: 978-5-91678-143-4

Основная идея этой книги шокирует. Все живое на планете, в том числе люди, живут в симбиозе с вирусами, эволюционируют вместе с ними и благодаря им… выживают. Первая реакция читателя: этого не может быть! Но, оказывается, может… Вирусы, их производные и тесно связанные с ними структуры составляют как минимум сорок три процента человеческого генома, что заставляет сделать вывод: естественный отбор у человека и его предков происходил в партнерстве с сотнями вирусов. Но как вирусы встроились в человеческий геном? Как естественный отбор работает на уровне вирус-носитель? Как взаимодействуют движущие силы эволюции — мутации, симбиогенез, гибридизация и эпигенетика? Об этом — логичный, обоснованный научно и подкрепленный экспериментальными данными рассказ Фрэнка Райана.

Книга изготовлена в соответствии с Федеральным законом от 29 декабря 2010 г. № 436-ФЗ, ст. 1, п. 2, пп. 3. Возрастных ограничений нет

---

Тромбоциты — это липкие частицы крови, помогающие остановить кровотечение из раны. Еще в 1975 году ученые, исследовавшие кровь пациентов, страдающих лейкемией, обнаружили нечто подобное вирусным частицам в тромбоцитах. Другие ученые увидели под электронным микроскопом типичный вирусный энзим, обратную транскриптазу, а также сами вирусные частицы в пробах тканей, взятых у больных раком той части костного мозга, которая производит эритроциты и тромбоциты. Эти виды рака носят название «тромбоцитомия» и «полицитомия». Затем в крови пациентов, страдающих этими видами рака, был обнаружен протеин HERV-K. У контрольной группы здоровых людей, а также у пациентов с другими видами лейкемии подобного присутствия выявлено не было.

С тех пор различные HERV находили в клетках, пораженных лейкемией, а также клетках других тканей и органов, пораженных разными видами рака: желудка, кишечника, костного мозга, мочевого пузыря, простаты, шейки матки. Находили их и при меланоме, семиномах, гератокарциномах, раке молочной железы и простаты[83]. Но окончательного вывода на основе всех этих находок сделать не удавалось. Не разъяснило окончательно ситуацию и обнаружение прямой связи между фрагментами HERV, такими, как LINE-1, SINE и Alu-повторы, и некоторыми разновидностями рака — например, раком пищевода.

Снова и снова повторялась та же картина. Проводящие эти важнейшие исследования ученые не могли определить, вирусы ли виновны в патологии — либо наблюдаемое представляет собой отклик вирусов на патологию. Ученые просто не понимали роли HERV и их производных в нормальной физиологии организма. И лишь совсем недавно появилось исследование, где сообщается о возможном механизме индицирования заболеваний посредством HERV. Проявления лейкемии стволовых клеток оказались связанными с перемещением участка восьмой хромосомы, включающего ген FGFR1 — а этот ген кодирует важный рецептор для факторов роста, контролирующих клетки соединительной ткани, известные как «фибропласты». У страдающих лейкемией стволовых клеток в костном мозге начинается неконтролируемое размножение белых кровяных телец, могут бесконтрольно размножаться и другие клетки крови, может развиться лейкемия и лимфома. Связь с HERV привлекла внимание французских исследователей, обнаруживших слияние последовательностей HERV-К с последовательностями FGFR1 в самой точке разрыва на восьмой хромосоме. Затем исследователи обнаружили этот участок восьмой хромосомы, подвергшийся транслокации в девятнадцатую хромосому, у пациента, страдающего атипичной лейкемией описанного выше типа[84]. Было выдвинуто предположение: произошла вирусная рекомбинация между HERV на восьмой и девятнадцатой хромосомах и при этом участок восьмой хромосомы перешел на место транслокации в девятнадцатой хромосоме.

В 1996 году связь HERV с раком была продемонстрирована и группой из Вашингтона, показавшей, что внедрение HERV-С в ген, кодирующий фактор человеческого роста плейотрофин, вызывает чрезвычайно агрессивную форму рака клеток плаценты, известную как «хориокарцинома»[85]. А в первое десятилетие XXI века Ремер, Армбрюстер и их немецкие коллеги представили убедительный (и весьма устрашающий) ряд доказательств участия определенных вирусов семейства HERV-К в карциногенезе[86]. В этих исследованиях впервые было отмечено повышение числа антигенов к последовательностям gag и env HERV при раке половых органов — таких, например, формах рака, как семинома и тератокарцинома. Ремер и Армбрюстер с коллегами идентифицировали новый необычный ген Np9 в составе env-области HERV-К, кодирующий белок в ядре клеток. Экспрессия гена Np9 наблюдается при развитии раковой опухоли — и он вполне может играть некую роль в карциногенезе. Однако даже это исследование, хотя и подталкивает настойчиво к заключению о провоцировании рака генами HERV-К, все же не дает оснований считать такое провоцирование бесспорным фактом.

Экспрессия генов вирусов семейства HTDV/HERV-K приводит к появлению вирусных частиц в клетках тестикул. Но физиология этого процесса до конца не понята — и потому трудно объяснить высокие уровни экспрессии вирусов и их генов у тестикулярных разновидностей рака. Правда, некоторые исследователи предполагают участие HERV в возникновении и развитии этих видов рака. Возможные пути вовлечения HERV в карциногенез описаны в очень полезном обзоре, сделанном Рупрехтом и его коллегами[87]. Вставки LINE-1 оказались связанными с раком молочной железы, a SINE, в особенности Alu-повторы, — со многими разновидностями рака, включая рак мозга, глиому, и могут быть связаны с нарушением функции генов BRCA1 и BRCA2, ассоциированных с раком молочной железы. Например, Монтанья и его сотрудники описали удаление последовательностей из гена BRCA1, произошедшее у двух семейств с повышенным риском рака молочной железы. Удаление это произошло в результате рекомбинации между двумя очень схожими Alu-повторами. Думаю, подобная рекомбинация — важный источник патологии — непременно будет упущена из виду обычными методами секвенирования, не учитывающими вирусные элементы[88].

Поразительное количество Alu-повторов в человеческом геноме и их способность разнообразными способами мешать нормальному функционированию генов означает: Alu-повторы обязательны к рассмотрению при изучении генетики рака. Например, О’Нейл и ее коллеги показали: онкоген MYB, часто дублирующийся при патогенезе одного из видов рака человеческих лейкоцитов, в геноме окаймлен с обеих сторон Alu-повторами — а значит, легко может дублироваться в результате рекомбинации Alu-повторов[89]. При нормальном функционировании организма удвоения эти встречаются лишь изредка, но при лейкемии их частота резко увеличивается.

Другие исследователи установили связь между Alu-повторами и модификациями генов BRCA1 и BRCA2. Рекомбинация Alu-элементов также была ассоциирована с острой миелоидной лейкемией, с различными опухолями эндокринных желез, аутосомным доминантным раковым синдромом, вызванным происходящими в половых клетках мутациями подавляющего опухоли гена MEN1. Фукуучи с коллегами обнаружили происходящее в половых клетках удаление этого же гена. Удаляет его вирусная по характеру рекомбинация окаймляющих его Alu-повторов — и современный анализ, основанный на секвенировании, не обнаружил бы подобного эффекта именно в силу тенденции игнорировать вирусную часть генома[90]. Alu-повторы связаны также с наследственным колоректальным раком, раком груди и яичников, саркомой Эвинга и раком мозга (глиомой). Несомненно, список подобных связей будет расти по мере исследования.

Завершить эту главу я хочу кратким описанием работы Спадафоры и его коллег из Рима. Они, полагаясь на свое глубокое понимание HERV, использовали действующие против обратной транскриптазы лекарства, применяющиеся ныне при лечении СПИДа и для борьбы с развитием опухоли при семи различных видах рака[91]. Обычный подход к лечению рака — это хирургическое удаление опухоли либо уничтожение ее при помощи радиации либо химиотерапии. Новаторский же подход Спадафоры и его коллег состоит в том, чтобы заставить клетки прекратить бесконтрольное деление и вернуться в норму. То есть вместо удаления либо уничтожения раковых клеток их постарались превратить в нормальные.

Эксперименты шли со многими распространенными видами рака: раком половых органов — тератокарциномой, раком мускулов и соединительных тканей — фибросаркомой, раком кости — остеосаркомой, глиомой, различными видами меланом, с наследственным раком толстой кишки, раком простаты и щитовидной железы. Во всех этих видах рака антиретровирусные препараты, в особенности блокирующие важнейший ретровирусный энзим обратную транскриптазу, приводили к резкому замедлению размножения раковых клеток у подопытных животных и в клеточных культурах и к восстановлению нормального процесса деления и дифференциации клеток, перепрограммируя экспрессию генов. Когда же терапия препаратами, блокирующими обратную транскриптазу, прекращалась, раковые опухоли возобновляли прежнее развитие.

Пока этим замечательным открытиям объяснения нет, хотя в более ранних работах той же группы была изучена активация HERV-K при злокачественных преобразованиях клеток меланомы, и были получены результаты, возможно указывающие на объяснение экспериментов с блокированием обратной транскриптазы[92]. Как и в других видах рака, процесс превращения нормальных клеток кожи, содержащих пигмент меланин, — меланоцитов — в раковые клетки происходит многоступенчатым образом и провоцируется рядом генетических и эпигенетических факторов. Исследователи обнаружили активацию эндогенных ретровирусов на двух стадиях превращения клетки: во-первых, во время самого процесса превращения клетки в раковую и, во-вторых, в выработке механизма защиты раковой клетки от иммунного отклика тела. В клеточных культурах эти стадии сопровождались активацией экспрессии HERV-K и массированным выделением вирусных частиц. Снижение же экспрессии HERV-K при помощи эпигенетического механизма, известного как «интерференция РНК», предотвращало превращение клетки в раковую. Исследователи заключили: «Эти данные позволяют предположить активную роль HERV-K в развитии меланомы».