Мэтт Ридли - Геном: автобиография вида в 23 главах

• Название: Геном: автобиография вида в 23 главах
• Автор: Мэтт Ридли
• Жанр: Биология
• Год: 2008
• ISBN: 978-5-699-30682-4

Стремительное развитие генетики в последние два десятилетия называют не иначе как революцией. Начиная с 1990-х годов, когда в практику вошли принципиально новые методы исследований ДНК, каждый год приносит больше открытий, чем было сделано за все предыдущие годы, начиная со старины Менделя.

Генетика развивается столь стремительно, что уследить за тем, как изменяются наши представления о фундаментальных основах жизни и наследственности, не успевает не только широкая публика, но и специалисты. Это порождает массу слухов и домыслов о страшных мутантах, которых коварные ученые штампуют в своих лабораториях, тогда как поразительные открытия новых методов диагностики и лечения генетических заболеваний, включая рак, остаются незамеченными или непонятыми. Книга Мэтта Ридли очень актуальна. Просто и доступно автор представил историю генетики от первых догадок до ошеломляющего прорыва, начавшегося с открытия структуры ДНК Уотсоном и Криком.

На английском языке книга вышла в свет в конце 1999 года, в канун нового тысячелетия. Но эта книга по-прежнему занимает топовые позиции в рейтингах продаж по всему миру. В ней есть то, что не устаревает: дух научных открытий и история генетики, представленная со всем драматизмом споров, дискуссий, озарений одних ученых и черной завистью других.

---

Болезнь Хантингтона была первым описанным примером доминантного генетического заболевания людей. В отличие от алкаптонурии, которая возникает, только если обе копии гена повреждены, для возникновения болезни Хантингтона достаточно того, чтобы лишние повторы оказались только на одной хромосоме. Есть сведения, что болезнь развивается быстрее с более сильными проявлениями расстройств и с тенденцией к накоплению новых повторов, если ген унаследован от отца.

В конце 1970-х годов одна целеустремленная женщина решила бросить вызов болезни Хантингтона. События развивались так. Вдова Вуди Гатри вскоре после его смерти основывает Комитет по борьбе с хореей Хантингтона. В этот комитет входит доктор Мильтон Векслер (Milton Wexler). Жена и три его шурина страдают болезнью Хантингтона. Дочь Векслера, Нэнси, знает, что с вероятностью в 50% она унаследовала этот страшный ген, поэтому поиск гена Хантингтона стал смыслом ее жизни. Ей советовали не торопиться. Сейчас искать ген все равно, что искать иголку в стоге сена. Это бессмысленно. Через несколько лет техника и методы станут более совершенными, тогда это и станет возможным. На что Нэнси отвечала: «Если у вас болезнь Хантингтона, у вас нет нескольких лет, чтобы ждать». Прочитав в журнале публикацию венесуэльского доктора Америко Негретте (Americo Negrette), она в 1979 году вылетает в Венесуэлу в сельскую местность, затерянную на берегу залива Маракайбо (Lake Maracaibo), где находятся три деревни — Сан-Луис (San Luis), Барранкитас (Barranquitas) и Лагунета (Laguneta). Огромный и почти отрезанный от моря залив Маракайбо расположен в западной части Венесуэлы за горами Кордильера-де-Мерида (Cordillera de Mérida).

Среди жителей этих отрезанных от мира деревень, которые приходятся друг другу родственниками, широко распространена болезнь Хантингтона. По преданию болезнь пришла в XVIII веке с заезжим моряком. Нэнси Векслер удалось проследить родословную семей, страдающих болезнью Хантингтона, вплоть до начала XIX столетия, до женщины по имени Мария Консепсьон (Maria Concepción). Она жила в Пуэблос-де-Агуа (Pueblos de Agua) — маленькой деревушке, стоящей на сваях над водой. Векслер насчитала 11 000 прямых потомков этой женщины в восьми поколениях, из которых в 1981 году в живых было 9 000. На момент прибытия Векслер 371 из них страдали болезнью Хантингтона, и еще у 3 600 был риск с вероятностью не менее 25% заболеть этой болезнью, поскольку хотя бы один из дедушек или одна из бабушек стали ее жертвой.

Векслер принялась за работу с невероятным энтузиазмом, который можно понять, так как у нее самой был риск заболеть болезнью Хантингтона. «Невыносимо смотреть на многочисленных детей, — пишет она, — полных надежды и ожиданий счастливой жизни, несмотря на бедность и безграмотность, несмотря на опасную и изматывающую работу мальчиков, ловящих рыбу в маленьких лодочках на неспокойном озере, и хрупких девушек, держащих на своих плечах дом и заботящихся о больных родителях, тогда как безжалостная болезнь лишает их родителей, дедушек и бабушек, тетушек и дядюшек, племянников и племянниц. Они все такие первозданно жизнерадостные, пока болезнь не вонзит в них свои когти»[28].

Векслер начала перебирать стог сена в поисках иголки. Прежде всего она взяла анализ крови у 500 человек: «жаркий, шумный день забора крови». Образцы крови она посылает для анализа в лабораторию Джима Гузеллa (Jim Gusella) в Бостоне. Он начинает поиск специфических генетических маркеров — случайно выбранных участков ДНК, которые могут быть, а могут и не быть, специфичными для больных людей. Фортуна улыбнулась ему, и в середине 1983 года он не только нашел маркерную последовательность, но и выяснил, что данная последовательность находится на длинном плече хромосомы 4. Ему удалось определить, что где-то среди этих 3 млн пар нуклеотидов хромосомы лежат те, с которыми связано возникновение болезни. Вскоре он смог сократить область поиска до 1 млн нуклеотидов. Стог сена стал меньше, но все еще был большим. И через восемь лет точное местонахождение гена все еще оставалось тайной. «Было чрезвычайно сложно разобраться в этих терновых зарослях на вершине хромосомы 4, — пишет Векслер. — Наверно, также сложно, как взобраться на Эверест» (см. ссылку на Wexler N. 1992 в предыдущем абзаце).

Упорство рано или поздно приводит к победе. В 1993 году ген, наконец, был найден, его текст прочитан и мутация, ведущая к болезни, определена. Ген кодирует белок под названием хантингтин. Белок был открыт уже после гена, отсюда его название. Повтор «слова» CAG в середине гена ведет к тому, что в середине белка появляется длинная цепочка из аминокислоты глутамина (в генетическом коде CAG означает глутамин). В случае с болезнью Хантингтона чем больше глутамина в цепочке, тем быстрее развивается болезнь[29].

Несмотря на полученные сведения, о причинах возникновения болезни ничего неизвестно. Если ген поврежден, то почему он справляется со своими функциями первые 30–70 лет жизни? Можно предположить, что мутантная форма хантингтина постепенно накапливается в клетках, пока не приводит к коллапсу. Так же происходит, например, в случае с болезнью Альцгеймера и коровьим бешенством — накопление липких сгустков мутантного белка внутри клеток приводит к их смерти, вероятно, вследствие апоптоза — запрограммированного самоубийства клеток. При болезни Хантингтона поражаются в первую очередь клетки мозга, управляющие координацией движений, что приводит к дрожанию рук, а затем — к параличу[30].

К удивлению, оказалось, что проблемы с зацикливанием «слова» CAG не ограничиваются только болезнью Хантингтона. Было открыто еще пять неврологических наследственных заболеваний, связанных с «нестабильными повторами CAG» в совершенно разных генах. Одно из этих заболеваний — церебральная атаксия. Еще удивительнее был результат эксперимента, в котором последовательность многократно повторяющихся нуклеотидов CAG вставлялась в гены мышей, подобранные случайным образом. Во всех случаях проявлялась картина нервного расстройства, напоминающая болезнь Хантингтона. Таким образом, длинные повторы CAG могут вызывать неврологические заболевания, в каком бы гене они не находились. Позже было установлено, что дегенеративные расстройства психики могут вызывать повторы других слов, начинающихся с С и заканчивающихся на G. В итоге к шести известным болезням, вызываемым повторами CAG, добавились другие болезни из той же серии. Так, в начале одного гена на половой хромосоме X было обнаружено более 200 повторов слов CCG и CGG, что приводит к заболеванию, известному как «ломкая хромосома X» — меняющееся по проявлениям, но вполне характерное для других перечисленных выше заболеваний расстройство психики. (До 60 повторов считается нормой, но в некоторых случаях число повторов достигало тысячи.) Повтор слова CTG от 5 до 1 000 раз в одном из генов на хромосоме 19 ведет к миотонической дистрофии. Еще дюжину наследственных болезней человека связывают с повторяющимися нуклеотидными триплетами. Все их объединяют в группу так называемых полиглутаминовых болезней. Во всех случаях синтезируемые белки имеют свойство сбиваться в комки и накапливаться в клетках, что приводит к их смерти. Отличия в симптомах связаны с тем, что разные гены включаются в работу в разных органах человеческого тела[31].

Что же такого особенного в «слове» C*G, кроме того, что оно означает глутамин? Разгадка пришла с открытием феномена, называемого «ожидаемая репликация». Было известно, что в некоторых случаях болезни Хантингтона у детей от больных родителей болезнь обостряется и начинается в более молодом возрасте, поскольку у них в хромосоме число повторов возрастает. Феномен ожидаемой репликации состоит в том, что чем больше повторов, тем с большей вероятностью число повторов еще более увеличится в следующем поколении. Известно, что нуклеотиды C*G в однонитчатой ДНК, которая образуется как раз во время репликации, образуют так называемые булавочные ушки — петли, в которых комплементарные нуклеотиды C и G, разделенные одним нуклеотидом, расположенным между ними, образуют связь. Петля разрывается, только когда белок, осуществляющий репликацию, уже прошел этот триплет. В результате белок может быть отброшен назад, и триплет будет скопирован повторно[32].

Приведем простой пример. Если повторить нуклеотидный триплет шесть раз — CAG CAG CAG CAG CAG CAG, — нетрудно будет посчитать число повторов и скопировать их. Но если повторов много — CAG CAG CAG CAG CAG CAG CAG CAG CAG CAG CAG CAG CAG CAG CAG CAG CAG CAG CAG CAG CAG CAG CAG CAG CAG CAG CAG CAG CAG CAG CAG CAG CAG CAG CAG CAG, — я готов поспорить, что вы наверняка собьетесь, считая их. Примерно то же происходит с белком, выполняющим репликацию ДНК. Чем больше повторов, тем более вероятна ошибка копирования. Альтернативная (или дополнительная) гипотеза состоит в том, что ферменты системы исправления ошибок репликации в случае многочисленных повторов могут сами ошибаться и вместо того чтобы исправлять, создают новые ошибки[33].